Natrii valproas

Substancja czynna

Natrii valproas (walproinian sodu). Jest to sól sodowa kwasu walproinowego – organicznego związku chemicznego będącego prostym, rozgałęzionym nienasyconym kwasem tłuszczowym (kwasem 2-propylowalerianowym). Wykazuje silne, wielokierunkowe działanie przeciwdrgawkowe (przeciwpadaczkowe) oraz normotymiczne (stabilizujące nastrój).

Rok pojawienia się na rynku

Kwas walproinowy zsyntetyzował w 1882 roku B.S. Burton, lecz przez dekady służył on jedynie jako laboratoryjny rozpuszczalnik. Jego działanie przeciwdrgawkowe odkrył przypadkowo Pierre Eymard w 1962 roku. Lek zadebiutował na rynku w 1967 roku we Francji, a w latach 70. zyskał globalną popularność pod marką Depakine (Sanofi), rewolucjonizując leczenie niemal wszystkich typów napadów padaczkowych.

Dostępne formy leku

Substancja charakteryzuje się bardzo szerokim wachlarzem form podania:

Standardowe tabletki powlekane (o natychmiastowym uwalnianiu).
Tabletki o przedłużonym uwalnianiu (często jako połączenie walproinianu sodu i kwasu walproinowego, np. Chrono / Chronosphere).
Kapsułki elastyczne.
Syropy oraz krople doustne (stosowane głównie w pediatrii).
Granulat o przedłużonym uwalnianiu do sporządzania zawiesiny doustnej.
Liofilizat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań i infuzji (podawany dożylnie w stanach nagłych).

Narządy i układy, na które działa

Działa bezpośrednio i głęboko na ośrodkowy układ nerwowy (OUN) – mózgowie i rdzeń kręgowy, modyfikując przewodnictwo bioelektryczne i neurochemiczne w neuronach.

Dyscypliny medyczne stosujące walproinian sodu

Neurologia (w tym neurologia dziecięca), psychiatria, medycyna ratunkowa oraz intensywna terapia.

Skład chemiczny

Substancją czynną jest walproinian sodu (C₈H₁₅NaO₂). W klasycznych tabletkach o przedłużonym uwalnianiu substancja ta występuje często w unikalnej matrycy z wolnym kwasem walproinowym (w stosunku ok. 3:1). Substancje pomocnicze obejmują m.in.: etylocelulozę, hypromelozę, krzemionkę koloidalną, sacharynian sodu oraz makrogole. Formy płynne (syropy) mogą zawierać sorbitol, sztuczne aromaty oraz hydroksybenzoesany.

Produktów:0

Właściwości organoleptyczne Natrii valproas

Walproinian sodu to biały lub prawie biały krystaliczny proszek. Jest substancją silnie higroskopijną (pochłania wilgoć z powietrza i rozpływa się pod jej wpływem, dlatego tabletki muszą być pakowane w szczelne blistry aluminiowe). Jest bardzo dobrze rozpuszczalny w wodzie. Posiada charakterystyczny, lekko mdły zapach, a czysta substancja ma nieprzyjemny, słonawo-gorzki smak (maskowany w syropach i tabletkach powlekanych).

Status rejestracyjny walproinian sodu

Wszystkie preparaty zawierające walproinian sodu posiadają status leku wydawanego z przepisu lekarza (Rp). Z uwagi na silne działanie systemowe oraz rygorystyczne obostrzenia dotyczące bezpieczeństwa, terapia podlega ścisłemu nadzorowi specjalistycznemu.

Kiedy warto sięgnąć po walproinian sodu?

Leczenie padaczki uogólnionej: napady miokloniczne, toniczno-kloniczne (grand mal), atoniczne oraz napady nieświadomości (absence).
Leczenie padaczki ogniskowej (częściowej), z napadami wtórnie uogólnionymi lub bez uogólnienia.
Leczenie i profilaktyka epizodów maniakalnych w przebiegu choroby afektywnej dwubiegunowej (ChAD), zwłaszcza gdy lit jest nieskuteczny lub przeciwwskazany.
Zapobieganie napadom migreny u dorosłych pacjentów (wskazanie pozarejestracyjne lub rejestrowane zależnie od kraju, z wyłączeniem kobiet w wieku rozrodczym).
Stan padaczkowy (forma dożylna) – jako lek drugiego rzutu po benzodiazepinach.

Mechanizm działania Natrii valproas

Walproinian sodu jest lekiem o tzw. "brudnym profilu farmakologicznym", co w tym przypadku jest zaletą – działa na wiele punktów uchwytu jednocześnie, co decyduje o jego potężnej skuteczności przeciwdrgawkowej:

Zwiększenie aktywności układu GABA-ergicznego: blokuje enzymy odpowiedzialne za rozkład kwasu gamma-aminomasłowego (transaminazę GABA i dehydrogenazę bursztynową), a także stymuluje enzym syntetyzujący ten neuroprzekaźnik (dekarboksylazę kwasu glutaminowego). Skutkuje to gwałtownym wzrostem stężenia GABA – głównego hamulcowego neuroprzekaźnika w mózgu.
Blokada kanałów sodowych (Na⁺): hamuje zależne od napięcia kanały sodowe w błonie komórkowej neuronów podczas ich szybkiej, powtarzalnej stymulacji. Zapobiega to lawinowemu rozprzestrzenianiu się patologicznych wyładowań elektrycznych.
Wpływ na kanały wapniowe typu T (Ca²⁺): hamuje niskonapięciowe kanały wapniowe typu T, co ma fundamentalne znaczenie w tłumieniu rytmicznych wyładowań wzgórzowo-korowych odpowiedzialnych za napady nieświadomości typu absence.
Modyfikacja przekaźnictwa pobudzającego: zmniejsza uwalnianie neuroprzekaźników pobudzających (takich jak kwas glutaminowy) w synapsach.

Jak walproinian sodu wpływa na organizm

Lek działa jak globalny "stabilizator i wyciszacz" nadmiernej aktywności elektrycznej mózgu. Podnosi próg drgawkowy, dzięki czemu bodźce, które normalnie wywołałyby atak padaczki, zostają stłumione. W psychiatrii tonizuje skrajne wahania nastroju, wygaszając stany maniakalne (nadpobudliwość, gonitwę myśli, bezsenność), przywracając pacjentowi równowagę emocjonalną.

Działanie walproinianu sodu

Ośrodkowe: silne działanie przeciwdrgawkowe, uspokajające, przeciwlękowe oraz stabilizujące nastrój. Może powodować przejściową senność lub spowolnienie psychoruchowe na początku leczenia.
Obwodowe: może wpływać hamująco na agregację płytek krwi. Wykazuje potencjał do wywoływania metabolicznych zmian obwodowych (przyrost masy ciała).
Wydzielnicze: nie wykazuje bezpośredniego działania na gruczoły zewnątrzwydzielnicze.

Charakter stosowania i wskazania szczególne

Jest to lek przeznaczony wyłącznie do stosowania długoterminowego (wieloletniego lub przewlekłego). Tabletek nie wolno nagle odstawiać – gwałtowne przerwanie terapii u pacjenta z padaczką grozi wystąpieniem serii ciężkich napadów, a nawet stanem padaczkowym zagrażającym życiu.

BEZWZGLĘDNE OBOSTRZENIE (Program Zapobiegania Ciąży): Z powodu potężnego działania teratogennego (wywołującego ciężkie wady wrodzone u płodu), walproinianu nie wolno stosować u dziewcząt i kobiet w wieku rozrodczym, chyba że spełnione są warunki rygorystycznego programu zapobiegania ciąży (stałe stosowanie skutecznej antykoncepcji, regularne testy ciążowe, coroczny podpis deklaracji o świadomości ryzyka).

Jak prawidłowo stosować – zalecane dawki i sposoby podania

Dawkowanie: ustala się indywidualnie, dążąc do uzyskania optymalnego stężenia leku we krwi (50–100 μg/ml).
Dorośli: zazwyczaj dawka początkowa wynosi 600 mg na dobę, zwiększana stopniowo co 3–7 dni do dawki podtrzymującej, która wynosi średnio 1000 mg do 2000 mg na dobę (podawana w 1–2 dawkach podzielonych, najlepiej w trakcie posiłku).
Zasada przyjmowania: formy o przedłużonym uwalnianiu (Chrono) należy połykać w całości, nie rozgryzać i nie żuć, aby nie zniszczyć struktury matrycy uwalniającej lek.

Kiedy nie należy stosować walproinianu sodu?

Nadwrażliwość na walproinian sodu lub kwas walproinowy.
Ostre i przewlekłe zapalenie wątroby oraz ciężka niewydolność wątroby.
Przebyte (lub występujące w wywiadzie rodzinnym) ciężkie hepatotoksyczne uszkodzenie wątroby po lekach.
Porfiria (rzadka choroba metaboliczna).
Wrodzone zaburzenia cyklu mocznikowego (ryzyko ciężkiej hiperamonemii).
Występowanie zaburzeń mitochondrialnych wywołanych mutacją w genie polimerazy γ (POLG), np. zespół Alpersa-Huttenlochera.
Ciąża (w leczeniu dwubiegunowym – bezwzględnie; w padaczce – dopuszczalne wyłącznie w ostateczności, gdy nie ma żadnej innej alternatywy terapeutycznej).

Przeciwwskazania i ryzyka

Przeciwwskazanie	Dlaczego niebezpieczne	Możliwe skutki	Ryzyko
Ciąża i wiek rozrodczy	Wyjątkowo wysoki potencjał teratogenny (wady cewy nerwowej, rozszczep kręgosłupa, wady serca, spadek IQ dziecka).	Ciężkie wady rozwojowe płodu, zaburzenia neurorozwojowe u dziecka, autyzm.	KRYTYCZNIE WYSOKIE
Choroby i niewydolność wątroby	Metabolizm walproinianu obciąża hepatocyty; lek może wywołać toksyczne, piorunujące uszkodzenie tego narządu.	Piorunująca niewydolność wątroby, śpiączka wątrobowa, zgon (szczególnie u dzieci <3 lat).	BARDZO WYSOKIE
Zaburzenia cyklu mocznikowego	Walproinian hamuje enzymy usuwające amoniak z organizmu.	Encefalopatia hiperamonemiczna, głębokie zaburzenia świadomości, obrzęk mózgu.	BARDZO WYSOKIE
Mutacje genu POLG (np. z. Alpersa)	Mitochondria są bardziej wrażliwe na toksyczność leku, co przyspiesza destrukcję tkanek.	Ostra, śmiertelna niewydolność wątroby wywołana uszkodzeniem mitochondriów.	BARDZO WYSOKIE

Ważne środki ostrożności

Przed rozpoczęciem leczenia oraz regularnie przez pierwsze 6 miesięcy terapii należy bezwzględnie kontrolować parametry czynności wątroby (AlAT, AspAT, bilirubina) oraz morfologię krwi z liczbą płytek (ryzyko małopłytkowości) i parametry krzepnięcia. Należy natychmiast skonsultować się z lekarzem w przypadku wystąpienia nagłego osłabienia, braku apetytu, wymiotów, bólów brzucha czy żółtaczki.

Wpływ na działanie innych leków – przegląd interakcji

Walproinian sodu jest silnym inhibitorem enzymów wątrobowych (głównie CYP2C9, CYP2D6 i glukuronidacji), przez co podnosi stężenia wielu leków:

Lamotrygina: walproinian drastycznie hamuje jej metabolizm. Jednoczesne stosowanie wymaga redukcji dawki lamotryginy o połowę z uwagi na ryzyko śmiertelnych reakcji skórnych (zespół Stevensa-Johnsona).
Fenobarbital, Primidon: podnosi ich stężenie, wywołując ciężką senność i toksyczność.
Antybiotyki z grupy karbapenemów (np. meropenem, imipenem): bezwzględna interakcja. Karbapanemy powodują gwałtowny (nawet o 60–80%) spadek stężenia walproinianu we krwi, co natychmiast wywołuje ciężkie napady drgawkowe. Należy unikać tego połączenia.
Kwas acetylosalicylowy (ASA): może wypierać walproinian z połączeń z białkami, nasilając jego toksyczność.

Wpływ jedzenia

Przyjmowanie leku z posiłkiem nie zmniejsza jego biodostępności, ale może nieznacznie opóźnić wchłanianie (T_max), co jest korzystne, ponieważ zmniejsza ryzyko wystąpienia miejscowych podrażnień żołądka (nudności).

Beznieczeństwo stosowania podczas kierowania pojazdami

Lek wywiera duży wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów. Może wywoływać senność, zawroty głowy i zaburzenia koordynacji, zwłaszcza na początku terapii lub w skojarzeniu z innymi lekami przeciwpadaczkowymi. Pacjenci z padaczką mogą prowadzić pojazdy wyłącznie po uzyskaniu formalnej zgody lekarza i przy pełnej kontroli napadów.

Bezpieczeństwo stosowania w trakcie ciąży i karmienia

Ciąża: bezwzględnie przeciwwskazany we wszystkich wskazaniach poza przypadkami padaczki, w których absolutnie nie ma innej metody kontroli napadów (wtedy stosuje się najniższą możliwą dawkę w schemacie dawek podzielonych i wysoką suplementację kwasu foliowego). Ryzyko wad wrodzonych wynosi aż ok. 10%, a zaburzeń neurorozwojowych (autystycznych) u dzieci sięga 30–40%.
Karmienie piersią: walproinian przenika do mleka matki w niewielkim stopniu (ok. 1–10% stężenia w surowicy matki). Zazwyczaj karmienie piersią jest dopuszczalne, jednak należy uważnie obserwować niemowlę pod kątem wystąpienia plam na skórze (wybroczyn) lub senności.

Możliwe działania niepożądane

Bardzo częste: nudności, wymioty, bóle brzucha, biegunka (zwykle mijają po kilku dniach); drżenia rąk (szczególnie intencjonalne).
Częste: przyrost masy ciała (związany ze stymulacją apetytu – bardzo częsty problem długoterminowy); przejściowe, przejściowe wypadanie włosów (odrastające włosy bywają bardziej kręcone); małopłytkowość (thrombocytopenia); obniżenie stężenia sodu we krwi (hiponatremia); senność, zaburzenia pamięci, bóle głowy.
Rzadkie/Niezbyt częste: encefalopatia (związana z hiperamonemią), ciężkie uszkodzenie wątroby, ostre zapalenie trzustki (zagrażające życiu, objawiające się silnym bólem brzucha).

Możliwe skutki przedawkowania

Ostre przedawkowanie (zażycie toksycznej dawki) objawia się głębokim obniżeniem napięcia mięśniowego, bezwładem, zwężeniem źrenic, zaburzeniami oddychania, kwasicą metaboliczną, hiperamonemią oraz ciężką hipotensją (spadkiem ciśnienia). Może dojść do śpiączki, obrzęku mózgu i zgonu.

Postępowanie: płukanie żołądka, podanie węgla aktywnego, monitorowanie czynności życiowych. W ciężkich zatruciach z obrzękiem mózgu i śpiączką skuteczne bywa podanie naloksonu oraz przeprowadzenie hemodializy w celu usunięcia wolnego leku z osocza.

Procesy w organizmie (przyswajanie, rozprzestrzenianie, metabolizm)

Wchłanianie: po podaniu doustnym wchłania się szybko i niemal całkowicie z przewodu pokarmowego. Maksymalne stężenie w osoczu (T_max) dla klasycznych tabletek wynosi ok. 1–4 godzin, a dla form o przedłużonym uwalnianiu (Chrono) ok. 6–8 godzin. Bezwzględna biodostępność wynosi blisko 100%.
Dystrybucja: w wysokim stopniu wiąże się z białkami osocza (głównie albuminami) – w około 80–95%. Gdy stężenie leku przekracza progi terapeutyczne, wolna (aktywna i toksyczna) frakcja leku gwałtownie rośnie. Słabo przenika do tłuszczów, ale łatwo dociera do płynu mózgowo-rdzeniowego.
Metabolizm: jest intensywnie metabolizowany w wątrobie. Głównym szlakiem (w ok. 40%) jest sprzęganie z kwasem glukuronowym (glukuronidacja). Pozostała część podlega skomplikowanym procesom β-oksydacji mitochondrialnej oraz ω-oksydacji (przy udziale cytochromu P450, głównie CYP2C9 i CYP2A6), w wyniku których powstają metabolity, z których część zachowuje śladową aktywność biologiczną.
Wydalanie: jest eliminowany z organizmu głównie przez nerki – od 30% do 50% dawki jest wydalane z moczem w postaci sprzężonych glukuronidów. Mniej niż 3% opuszcza ustrój w postaci niezmienionej. Okres półtrwania (t₁/₂) u dorosłych wynosi średnio od 10 do 15 godzin (u dzieci jest krótszy, u noworodków znacznie dłuższy).

Powiązane kategorie

Kategoria domyślna